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「氯吡格雷」一致性评价战局透析

2017-11-13 17:44:14 来源:镇江生活资讯网

氯吡格雷是由赛诺菲和施贵宝联合开发的新一代抗凝血剂,能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合,从而抑制血小板的聚集和活化,临床上应用于治疗动脉粥状硬化性疾病、急性冠状动脉综合征和血栓性并发症等。

氯吡格雷于1997年在美国率先上市,凭借疗效好、不良反应小等优点,上市第4年销售额就已接近20亿美元,2011年全球销售额接近100亿美元。但是自2012年5月17日美国核心化合物专利到期后,销售额断崖式下滑。截至目前,美国市场的氯吡格雷制剂生产厂家超过15家。

原研厂家氯吡格雷全球销售额

来源:医药魔方销售数据库

中国市场上目前共有3家企业生产氯吡格雷制剂产品。由于特定历史原因,信立泰的泰嘉(硫酸氢氯吡格雷片)在原研药波立维取得行政保护前获批上市,得以与原研药在中国市场长期共存,第2家国产氯吡格雷一直到2012年才进入市场(见:氯吡格雷的专利之殇)。

中国市场的氯吡格雷制剂厂家

来源:医药魔方数据库

石药集团欧意药业的硫酸氢氯吡格雷片(75mg)于2017/2/2获得FDA批准上市,有在国内加速上市并直接通过一致性评价的可能性。其他研发氯吡格雷片剂的厂家还包括优生制药、恒瑞医药、浙江医药、罗欣药业、红日药业、珠海联邦等82家企业。

氯吡格雷是临床广泛使用的大品种,国内市场份额数十亿,同时又被列入289名单必须在2018年底前完成一致性评价,可谓竞争激烈、备受关注。本文主要从参比制剂备案、BE临床试验备案及完成情况、一致性评价注册申报三个层面分析一下「硫酸氢氯吡格雷片」当前的一致性评价战局。

“暗中较劲”的参比制剂备案

1. 参比制剂备案概况

CFDA在2016/3/18发布《总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告(2016年第61号)》,明确了参比制剂的选择原则和优先顺序,并指出“药品生产企业应按照上述原则,自行选择参比制剂,报食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室备案”。

文件发布后,企业立刻闻风而动,纷纷向中检院提出备案。这绝对是药企和药企之间、药企和监管机构之间一场智慧的较量。企业需要综合评估市场容量、参比制剂的获取难易程度、竞争对手可能做出的选择等多方面的因素。由于时间紧、任务重,企业不可能等到官方参比制剂公布后再启动BE试验,因此企业的每一个参比制剂备案都可以看成一次“豪华赌注”,一方面是让自己手握先机,另一方面则是给竞争对手和监管部门压力。当然,赌注押错的后果在理论上应该是比较惨痛的。

2016/5/20,深圳立健药业第一家提交参比制剂备案信息(头孢呋辛酯胶囊,按邮件接收时间算)。截至2017/10/27,中检院已经先后13次不定期公布了企业的参比制剂备案情况,共收到参比制剂备案信息5910条。

2. 企业备案的氯吡格雷参比制剂

目前3家硫酸氢氯吡格雷片生产企业均已做出参比制剂备案。乐普药业最积极,2016/5/28就对25,75mg两个规格的参比制剂做出了选择;信立泰不跟随,2016/6/22对25mg选择了自家的产品作为参比制剂,75mg也选择了与乐普药业不同的生产厂家。赛诺菲留后手,2016/7/19公布了自己认定的参比制剂生产厂/场地,显示乐普和信立泰都有与原研厂家不一致的地方。

硫酸氢氯吡格雷片的备案信息

总体来看,三家企业在75mg、300mg这两个规格的参比制剂选择上没有什么分歧,但在25mg这个规格上则隐约可见暗中“较劲”:在赛诺菲的备案信息首次公布后,乐普药业没有迟疑太久便修改了25mg的生产厂家信息,信立泰则在纠结许久后申请修改了25mg的持证商信息。

3. CFDA指定的氯吡格雷参比制剂

截至目前,CFDA官方共发布了10批参比制剂目录。硫酸氢氯吡格雷片75mg,300mg,25mg这3个规格的参比制剂在最早三批参比制剂目录中进行了指定。具体信息如下:

来源:医药魔方参比制剂库

可以发现,3个厂家“过招”之后,CFDA同样在25mg这个规格上发生了“选择困难症”,不仅公布的时间最晚(2017/4/28),而且是依据赛诺菲第2次的备案信息选择了日本橙皮书上的Sanofi K.K.作为参比制剂。也就是说,在25mg这个规格上,乐普药业第一次选错了,修改了一次还是错的,乐普会不会再修改?那就看厂家自己的选择了。

信立泰同样是没选对,但一直等到CFDA公布官方结果之后的20天(2017/5/18)才备案修改25mg的参比制剂信息。信立泰为何如此纠结?是因为放弃自己25mg做参比制剂的决定太难下吗?……平静的数字背后,或许有大家想不到的争议和较量,请继续看下面的分析。

“迷局待破”的BE试验备案

国家药物临床试验登记与信息公示平台当前登记的「硫酸氢氯吡格雷片」生物等效性研究共18项。具体信息如下:

来源:医药魔方数据库、国家药物临床试验登记与信息公示平台;截至2017/11/8

先从BE试验进度上看一下,信立泰在今年5月完成了75mg的空腹、进食两项BE试验,25mg的BE试验则刚完成招募;300mg没有BE试验备案。乐普药业只备案了75mg的BE试验,还在招募患者,25mg没有BE试验备案。龙海药业备案了75mg的BE试验,虽然启动时间晚,但速度要比乐普药业快得多,在试验人数更多的情况下已经完成招募,后期值得关注。

如果把BE试验备案和参比制剂备案的信息放在一起看,大家就会发现一个比较值得品味的故事。

信立泰75mg和25mg氯吡格雷BE试验开展情况

来源:医药魔方数据库

可以看出,信立泰75mg氯吡格雷的空腹/进食BE试验2016/6/8在吉林大学第一人民医院通过伦理审查,信立泰在2016/6/22首次备案参比制剂信息,75mg选择的参比制剂是Sanofi Clir SNC(事后证明这个选择没毛病)。2016/9/14和2016/10/12公示BE试验启动,2017/5/27结束试验。这是多么连续紧凑的一个过程啊!一致性评价是一项时不我待的任务,企业的重视程度无需赘言。如果考虑到信息公示的延后,我们完全可以认为75mgBE试验的启动和结束时间都比公示时间早。

但信立泰25mg氯吡格雷的BE试验进度就比较耐人寻味了。信立泰2016/6/26首次备案,将自己的25mg规格作为参比制剂,赛诺菲2016/7/19备案的是Sanofi Clir SNC(Sanofi Winthrop Industrie生产)的产品作为参比制剂,2016/9/20信立泰25mg氯吡格雷的BE试验通过中南大学湘雅三医院的伦理审查,选择的参比制剂是Sanofi Winthrop Industrie生产的。赛诺菲在2017/1/19又选择了Sanofi K.K.的产品作为参比制剂,CFDA在2017/4/18也认定Sanofi K.K.的产品作为参比制剂。信立泰25mg氯吡格雷的BE试验一直到2017/5/5才首次公示,选择的参比制剂是Sanofi Clir SNC的产品,试验目前的状态是“进行中,完成招募”……这个过程就显得非常有意思了。

信立泰在25mg这个规格上,显然是选错了参比制剂,否则也不会在CFDA公布结果后于2017/5/18重新选择Sanofi K.K.进行25mg的参比制剂备案。但是信立泰一直拖后到2017/5/5才首次公示的25mgBE试验,选用的参比制剂仍是Sanofi Clir SNC 的产品,而且患者招募也已完成。也就是说信立泰用错误的参比制剂进行了25mg的BE试验。

这项登记代号为CTR20170130的试验,入组132例受试者。按每例受试者5~8万元试验成本算(保守估计,包括招募费用、补偿费用、检测费用、CRO费用等),信立泰在这项试验上的花费估计在一千万左右。问题来了,信立泰需要重做25mg的BE试验吗?

“胜负难料”的一致性评价申报

随着官方参比制剂目录的发布和一致性评价工作的持续深入推进,部分企业已经完成了某些品种的BE试验开始陆续提交仿制药一致性申请。目前,有望通过一致性评价的品种主要有以下几种情况:

1. 新化药注册分类实施后,新批准上市的仿制药。

2. 豁免一致性评价的品种。比如在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品;上市前按照与原研药品质量和疗效一致性原则申报和审评的品种。

3. 完成BE试验的289品种

但是不管属于哪种情况,从程序上讲,企业都需要向CFDA递交一致性评价申请,经CFDA批准后,该品种才能获得CFDA颁发的通过一致性评价的标识。

9月15日,CFDA发布了《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(需一致性评价品种)》的文件,对一致性评价申请的受理号赋予原则进行了说明。至此,我们已经可以根据受理号来判断和掌握部分品种的一致性评价进度。下列类型的受理号,如果获得CFDA批准,则有可能获得“通过一致性评价”的标识。

CYHS*******(化药4类、6类申请):按照新化药分类递交的仿制药上市申请,按照仿制药一致性的标准审批。部分老6类如果选择按照仿制药一致性的标准审批,获批后也能获得一致性标识

CYHB170****/CXHB170****(国产化药补充申请):完成BE试验提交的补充申请。

CYHB174****(国产化药补充申请):未改变处方工艺的一致性评价申请,或者豁免参加一致性评价的申请。

JYHB174****(进口化药补充申请):未改变处方工艺的一致性评价申请,或者豁免参加一致性评价的申请。

CYHB175****(国产化药补充申请):改变处方工艺的一致性评价申请。

JYHB175****(进口化药补充申请):改变处方工艺的一致性评价申请。

根据以上判断条件,以新化药注册分类实施为分界线,硫酸氢氯吡格雷片相关的受理号汇总如下:

2016-2017年CDE承办的部分硫酸氢氯吡格雷片注册申请

来源:CDE网站;2017/11/8

重点关注一下信立泰提交的两个补充申请。根据时间节点和受理号类型很容易判断,CXHB1700043这个受理号是信立泰完成75mg氯吡格雷BE试验后提交的一致性评价申请。CYHB1750017这个受理号则应该是 25mg的一致性评价申请。

这样的话,可以推测信立泰正是凭借登记备案的3项BE试验提交了硫酸氢氯吡格雷片75mg和25mg的补充申请,并没有重做25mg的BE试验。关键看CDE是否认可了。

说到这里,氯吡格雷的一致性评价局势和脉络基本上也很清晰了。最后抛出两个问题供大家思考一下:

1)谁会是第一家通过氯吡格雷一致性评价的企业?一定会是信立泰吗?大家应该看到,石药集团欧意药业的硫酸氢氯吡格雷片是按照老6类提交的仿制药上市申请(CYHS1790026),但前面已经提到,石药的硫酸氢氯吡格雷片(75mg)于2017/2/2获得FDA批准上市,极有可能符合豁免一致性评价的条件,如果按照新化药注册分类的标准审批,获批后也是可以获得一致性标识的(政策依据请点阅读原文)。这种形式审查通过的概率也更高一些。

2)乐普药业肯定会是前3家通过氯吡格雷一致性评价的企业之一吗?现在看来,至少龙海药业的75mg BE试验推进速度反而更快一些。

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。

文章标签:评价 一致性
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